作者：舒跃龙 中国医学科学院北京协和医学院病原生物学研究所所长、亚太流感控制联盟主席、中华医学会医学病毒学分会主任委员

  流感是一种重要的呼吸道传染病，给全球造成严重的经济和疾病负担。接种流感疫苗是预防流感、降低流感危害以及减少各类并发症的有效干预措施。今天我主要跟大家介绍下国内外已上市疫苗的最新进展。

  广泛使用的灭活和减毒疫苗

  全球已上市的流感疫苗主要分为流感灭活疫苗（IIV）、流感减毒活疫苗（LAIV）和重组流感疫苗（RIV）等。按照疫苗所含组份，流感疫苗包括三价和四价。而我国现已上市的疫苗有三价灭活流感疫苗、四价灭活流感疫苗、三价减毒活流感疫苗、三价亚单位疫苗。三价或者四价是根据疫苗所包括的抗原成分来区别的，人群中主要流行甲型和乙型流感病毒，其中甲型包括H1N1和H3N2，乙型包括Yamagata(BY)和Victoria(BV)两个系，四价包括了四种病毒亚型，三价根据全球的监测结果，挑选乙型流感一个主要流行系病毒（BY或者BV），2020年新冠疫情发生后，全球基本没有BY流行，因此目前的三价流感疫苗为H1N1+H3N2+BV。《中国流感疫苗预防接种技术指南(2022-2023)》中对于不同价次疫苗不做优先推荐，尽早接种，尽早保护。

  ✧灭活流感疫苗

  灭活流感疫苗是流感病毒经甲醛等处理后，失去感染性的同时会保留抗原性，加入稳定剂后所制备。灭活流感疫苗分为全病毒灭活疫苗、裂解灭活疫苗以及亚单位灭活疫苗。将流感病毒接种于鸡胚尿囊腔中，之后收获尿囊液，经历灭活、离⼼、浓缩、纯化后得到病毒原液，检测合格后分包装，制备成流感全病毒灭活疫苗。

  在流感全病毒灭活疫苗的基础上，添加裂解剂，去除病毒核酸和⼤分⼦蛋白质，保留有效抗原成分，最后去除掉这些裂解剂，对有效抗原成分进行提纯，制备成裂解型流感灭活疫苗。

  在裂解型流感灭活疫苗的基础上，人们通过选择合适的裂解剂和裂解条件，可以将抗原成分进⼀步裂解及提纯，得到亚单位型流感灭活疫苗。

  裂解型和亚单位流感灭活疫苗的优点是去除了多余成分，因此可以减少不良反应，保持较⾼的免疫原性，但⼯艺更加复杂，提高了生产成本。

  目前我国灭活流感疫苗的生产基质为9~11日龄的鸡胚，市场上主要是裂解型和亚单位型灭活疫苗。

  ✧流感病毒减毒活疫苗

  研究人员通过将野生流感病毒经反复传代减毒后获得的适应株，与当年流行毒株重配来制备流感病毒减毒活疫苗。这种方法使得流感病毒丧失大部分致病性，明显减弱毒性的同时使病原体活性基本不变，进而保留免疫原性。也就是说，当人体接种减毒活疫苗后，不会使机体致病，但会引发机体产生类似自然感染的免疫应答反应，特别是可产生黏膜免疫，从而对接种者起到保护作用。

  创新不停滞 多种新型流感疫苗问世

  近年来国内外对新型疫苗的研究从未停滞，经过大量的流感疫苗临床研究，国外已有多种新型流感疫苗上市，国内流感疫苗厂家也在积极投入新型流感疫苗的研发。

  ✧高剂量鸡胚灭活流感疫苗（IIV-high dose，IIV-HD）

  IIV-HD可用于65岁及以上老年人群，疫苗的每个流感毒株血凝素含量是标准剂量灭活流感疫苗（IIV-standard 高 dose，IIV-SD）的4倍 ，可以使老年人产生更好的免疫应答，减少与流感相关的住院率和死亡率。此外，根据卫生经济学分析显示，IIV-HD可大大降低了患者的住院费用，尤其是在老年人中更节省成本。

  ✧佐剂流感疫苗

  佐剂是疫苗中用于增强免疫效果的成分，对于免疫应答较弱的老年人，佐剂在改善免疫应答和递送至抗原呈递细胞方面发挥重要作用，可以更好地增强免疫反应。佐剂还可以减少生产疫苗所需的抗原量，从而达到用同样的抗原生产更多疫苗的目的。佐剂流感疫苗可用于65岁及以上人群。

  ✧细胞培养流感疫苗

  细胞培养流感疫苗是以细胞为培养基质，主要使用犬肾上皮细胞（MDCK）代替鸡胚作为流感病毒的宿主，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于4岁及以上人群。细胞培养技术的潜在优势为，一旦发生流感大流行，它能够更快地启动疫苗生产过程。细胞培养流感疫苗的生产不依赖鸡胚供应，研究发现基于细胞培养疫苗可观察到更好的疫苗有效性。目前国内已经有厂家的细胞培养流感疫苗进入临床研究阶段。

  ✧重组流感疫苗

  重组流感疫苗是利用杆状病毒表达系统，通过昆虫细胞培养产生血凝素抗原，保证疫苗与野生型流行流感病毒血凝素完全一致。这种方法不需要使用鸡胚或细胞培养活体病毒，因此在流感大流行或鸡胚供应紧张情况下，重组流感疫苗的生产过程更迅速，短时间可以提供大量血凝素抗原用于制备疫苗，特别适用于需要每年调整疫苗株的流感疫苗。

  与此同时，重组流感疫苗的抗原含量是普通灭活疫苗剂量的3倍，但由于不含鸡蛋蛋白、其他流感病毒蛋白，抗原纯度较高，剂量加大时也不会显著增加接种者不良反应。该技术还避免了病毒在鸡胚培养过程中发生适应性突变引起疫苗病毒和流行病毒之间的不匹配，避免影响疫苗保护效果。

  由于流感病毒的高度变异，未来疫苗研发仍需努力

  流感病毒的快速变异不仅影响疫苗的保护效果，而且将来一旦出现新的病毒将会导致流感大流行的发生，因此理想的流感疫苗要能够克服流感病毒的变异挑战，而且能够提供持久的免疫保护；一旦流感大流行发生能够快速生产出足够的疫苗。一些新技术的出现为新型流感疫苗的研发提供了可能，比如新型佐剂结合流感保守抗原的广谱疫苗、mRNA纳米颗粒疫苗、病毒载体疫苗等等，这些新型疫苗的研发将为季节性流感的防控提供一种高效持久的产品，对于将来流感大流行的应对也十分重要。


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