1360年陈友谅把他个人的内陆水军拿来做赌本（这水军是他个人权力所系的命根子），企图拿下南京，一举摧毁朱元璋的势力。按照史料的暗示，陈友谅是鲁莽灭裂地进行攻击的，但是应该注意，陈友谅在他的同时代人中是最能认识内陆水军的潜力的；迅速地移动部队，搞战略性的突然袭击，是使用他的强大得多的内河舰队的最好的办法。对于陈友谅来说不幸的是，他在南京中了埋伏，使他损失了很多士兵和大部分船只。朱元璋通过夺取陈友谅的一支完整的舰队而扩大了自己的水师，这就使得他在此后的两年中主宰着长江中游的水域。其经过是一个很有意思的故事。
陈友谅在害死了赵普胜以后，便做好准备马上要向东扩张，侵入安徽南部的明政权的领土。明军的间谍使南京对陈友谅的动向了如指掌。据猜测，这些谍报分子就是来自那些不满于赵普胜被杀的巢湖分遣舰队中的人；否则就不好解释为什么明军的谍报在1360年总是那么详尽无遗，而在后来又是那么的不灵。当明军在常遇春带领下攻克池州的时候（1359年11月），陈友谅计划来一次突袭以收复它。朱元璋得知这消息后派徐达前往池州，并命常遇春放弃他在杭州前面的炫耀武力的行动（这次行动已持续三个月而毫无结果）去与徐达会合。这两位明军将领伏击了入侵者，并捉了3000俘虏；常遇春杀了他们的大多数人；并派回少数几个人去向陈友谅报告军情。
这个报告激怒了陈友谅，促使他要用手头的部队去攻打明军。它达到10万人马，是一支很大的部队，但没有超过明的南京军队，而且它只代表陈友谅领土上整个军事潜力的一部分。陈友谅的舰队向下游行驶，并于1360年6月11日抵达太平。指挥3000名守军的明军将领花云拒不投降。陈友谅的士兵向面向陆地的城垣进攻了三天，都迄无成效。陈友谅于是想用他舰队中的更大船只来突击面江的城墙：即叫他的士兵从高高的船尾去攀登城墙。只要攀上了城墙，他们就能轻易地制服弱小的明方守军。花云被俘，但拒绝降顺，壮烈牺牲。陈友谅很欣喜他的胜利；这种战法可通用于整个长江水域。他继续往下游航行，于6月16日命令他的舰队泊锚于采石码头；这里是明军在1355年过江的地方。他在这里把天完的傀儡皇帝徐寿辉打死，自己称帝，建立汉王朝。登极的仪式是在一个为此目的征用的庙宇的庭院中举行的，但被一场夏季暴雨所打断。新皇帝派了一个使节去见张士诚，请他从背后夹击南京；陈友谅则准备自己率舰开往南京。
明军领袖获悉太平已于6月18日失陷。他们的士兵固然和汉军的士兵一样多，但他们的水军只有人家的1/10，从1355年以来他们的大多数扩张都在陆上进行。汉军能够在江上随意航行，攻打像太平那样的沿江城市，其中包括扬州（运河上的江北城市）、镇江和江阴（靠近吴的边界）。如果明军在陆地上追击他们，明军就会冒消耗力量和遭受汉军攻击的危险。朱元璋的将领们提出了孤注一掷的建议：有人建议陆上进军太平，另有人建议放弃南京，坚守城东的紫金山。
朱元璋否决了这些建议而实施李善长和康茂才所拟的一个计划，其中包括把陈友谅诱上岸来，引他进入预定地点，设伏打他。康茂才在1356年投降朱元璋以前曾在陈友谅军中服过役；他有一个做两面间谍的仆人：此人一面向陈友谅报告军情，一面又把汉军的动态带回到明营。很显然，他只忠于康茂才。康茂才利用他带信给陈友谅说他将倒戈，并将把从长江到南京西城墙的三叉江上的木制江东桥挪开，让陈友谅的水军经过秦淮河直抵南京城墙之下。这仆人带回了陈友谅的口头允诺，据史料说，朱元璋为此命令李善长连夜重造了一座石桥。这样，朱元璋就有意地破坏了他自己的计划，但是他已经算计出了陈友谅在康茂才如果不倒戈时的应变计划，因而这就使得有可能进行一次更具决定意义的伏击。
朱元璋预先在大胜关埋伏了杨靖，在江东桥埋伏了康茂才，在新河河口埋伏了赵德胜：这三支人马是防止汉舰通过沿南京西面城墙流到长江的那些狭窄的河港网络驶抵南京城墙。他们把些尖头的“莲花”桩打到岸上，防止敌船运兵登陆。当江东桥的埋伏正在实施的时候，陈友谅的幼弟陈友仁已经统率一万人马往下游驶来。他在新河口之北的龙湾登陆，袭击并俘获了驻守在城正北方的邵荣的明军。他于是竖立了栅栏，等待大军的到来。
龙湾是比江东桥好得多的一个伏击的地方，因为龙湾和新河之间的一片开阔地可以使大多数汉军上岸，而设伏的明军仍能借平原之北的石灰山作屏蔽，如果进行得顺利，随时可以在后面打击汉军，还可以切断它与长江的联系。朱元璋的如意算盘是，如果康茂才的倒戈没有兑现，陈友谅会在龙湾上岸。他派了常遇春带三万人去石灰山静候伏击，让徐达兵团等在南京的南城外面，如果必要他从这里可以驰援杨靖和康茂才，然后朱元璋自己带领预备队驻扎在城墙西北处当时称为卢龙山（人们通常称为狮子山）的地方；他在这里俯瞰长江和整个战区。朱元璋下令，挥动红旗表示敌军的到来，从他的卢龙山驻地挥动黄旗时则是命令石灰山的部队出击。明军水军被派往下游，陆军则到达指定地点，等待天亮。
6月23日晨，陈友谅率舰队向下游行驶，攻打大胜关。这里的港汊因太窄而不能用，特别是在对付杨靖的坚强抵抗时更是这样。陈友谅突然停止行动，向江东桥驶去。他看到这桥是石头的，康茂才也没有来接应他。他怕江东桥这里有埋伏，就向长江返航，并直驶龙湾。汉军在龙湾弃舟登陆，在平原上整队。朱元璋在卢龙山顶上把他们看得一清二楚。他下令他的士兵吃好喝好和休息好，准备战斗。
下午的天气闷热不堪；当一阵雷暴来时，朱元璋挥动红旗，让他的军队向北跨过平原，直指汉军栅栏。汉军的反应是向他们开过来，离开了长江；陈友谅正在抓住另一支貌似孤立的明军部队不放。当暴雨停止的时候，朱元璋命令击鼓进攻，然后又命令举起黄旗。朱元璋和冯胜的军队攻进汉军后卫，迅速打赢了这一仗；汉军阵线七零八落，它的士兵纷纷逃命。那些逃到江边的兵卒发现已经退潮，他们的许多船只已搁浅在泥滩上。
明军因此俘获了100艘大舶和数百条小船，可能占汉军舰队的半数以上。这些船只使明军在1361年和1362年的长江战争中稍稍占有优势。陈友谅及其大多数人马挤进那些能够开动的小船上逃命；他们多数人逃到九江，尽管有明军跟踪追击。汉军在战场上留下了20000具尸体，7000名俘虏；这些俘虏中的多数人是赵普胜的部下，他们都高兴地又同朱元璋部下的老战友们会合在一起了。陈友谅在江西的地位因他的失败和他个人部队的损失而受动摇。主动权转到了明军手里。在龙湾战斗尚在进行的时候，胡大海从浙江进犯江西，夺取并守住了广信府府城。这个行动打开了明军在陆路攻占江西全境的前景。
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